记者丨Chemo
来源丨医学界肿瘤频道
12月22日，CSCO-东方肿瘤精准医学论坛暨抗肿瘤药物安全管理专家委员会年会在上海佘山茂御臻品之选酒店隆重举行。会议邀请了国内外知名肿瘤临床学家就精准医疗、分子靶向药物的毒副反应管理等临床热点问题进行了专题讲座。各地临床医生和其他医药界翘楚汇聚一堂，共同见证了这场学术盛宴。
其中，同济大医院兼同济大学医学院肿瘤研究所周彩存教授就表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）在肺癌治疗中的安全管理问题进行了精彩的演讲。本文撷取其中精华，谨在此与大家分享。
周彩存教授
1EGFR-TKI领跑肺癌靶向治疗
EGFR-MT是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的突变类型，在我国，40-50%的肺癌患者存在表皮生长因子受体（EGFR）突变。从年研究发现，吉非替尼在非吸烟肺癌患者中疗效优于化疗，到后来尼洛替尼、奥希替尼和吉非替尼等靶向药均表现出卓越的治疗优势。目前临床上，几乎所有的肺癌患者在治疗过程中都使用了EGFR-TKI，EGFR-TKI在肺癌治疗中的地位已不可撼动。
EGFR-TKI靶向药现状：
第一代EGFR-TKI：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼
第二代EGFR-TKI：阿法替尼、达克替尼
第三代EGFR-TKI：奥西替尼、CO-、HM、Aivtinib
很快，第四代靶向药也会面世，EGFR-TKI类新药不断出现，疗效更好，适应证更广。
2疗效卓著，但副作用拖后腿怎么办？
然而随着EGFR-TKI靶向药的普遍应用，患者服药时间的延长，EGFR-TKI类药物的副作用也日渐凸显，包括痤疮样皮疹、口腔黏膜炎及甲沟炎等。EGFR-TKI类靶向药的安全管理显得尤为重要。
比较第一代EGFR-TKI靶向药（吉非替尼）与第二代EGFR-TKI靶向药（达克替尼）严重不良反应（SAE）发现：
达克替尼与达克替尼严重不良反应（SAE）比较
达克替尼组无进展生存期（PFS）优于吉非替尼组：中位PFS14.7个月。
达克替尼组腹泻、皮疹及口腔炎发生率较高，而吉非替尼组肝毒性较大。
达克替尼组病人更难以耐受，剂量调整更为频繁。
第三代EGFR-TKI靶向药也存在腹泻、皮疹、恶心、乏力、食欲减退、呕吐等副作用。
第三代EGFR-TKI常见副反应
年，日本一项药物安全性数据研究，对来自21篇Ⅱ期或Ⅲ期前瞻性临床试验、共例EGFR突变晚期NSCLC患者数据，根据EGFR-TKI类型对严重（≥3级）毒副作用进行了一项汇总分析，分析结果发现，EGFR-TKI靶向药≥3级不良反应事件中，以吉非替尼为代表的第一代EGFR-TKI主要表现为肝毒性和间质性肺炎，而在以阿法替尼为代表的第二代靶向药物中，皮疹和腹泻则更多见。
临床建议皮疹和腹泻反应少，推荐第一代EGFR-TKI靶向药。
肝毒性小，推荐第二代EGFR-TKI靶向药。
3划重点！7大副作用处理秘笈都在这里
一、皮疹
EGFR-TKI类药物在对突变的EGFR产生作用的同时，也会影响野生型的EGFR信号传导，而上皮组织中存在大量EGFR，患者服用EGFR-TKI后，会影响上皮组织中EGFR信号传导，皮肤代谢受阻，则会引发炎症，形成皮疹。皮疹一般发生于服用EGFR-TKI后两周内。
皮疹的严重程度划分为三级：
轻度皮疹：局限于头面和上躯干部，几乎无主观症状，对日常生活无影响，无继发感染。
中度皮疹：范围比较广泛，主观症状轻，对日常生活有轻微的影响，无继发感染的征象。
重度皮疹：范围广泛，主观症状严重，对日常生活影响较大，有继发感染的可能。
出现皮疹如何处理？
首先要注意预防，从TKI治疗开始，一天两次全身使用不含酒精的润肤乳液，减少日晒时间，外露的肌肤使用防晒用品（SPF50）。
另外，要确保服药方法正确，即餐前1小时或餐后2小时口服。
如果皮疹发生，不要立即停止治疗，根据皮疹分级，考虑处理方法和/或更改剂量。
对于轻度皮疹，一般不需要药物剂量的调整，可局部使用1%或2.5%氢化可的松软膏或1%克林霉素软膏或红霉素软膏，皮肤干燥伴瘙痒者，薄酚甘油洗剂或苯海拉明软膏涂瘙痒局部。两周后对皮疹程度行再次评估（可由专业人士或患者自己进行），若情况恶化或无明显改善，则进入下一步。
对于重度皮疹患者，可以酌情考虑减量或推迟治疗。
二、腹泻
腹泻一般在服药两到三周后会出现症状，发生率较高，但绝大多数人症状较轻，属于1级腹泻。但也有一部分人会出现2级甚至3级的腹泻，对患者生活造成了严重的影响。
1级腹泻：每日大编次数增加低于4次。
2级腹泻：每日大便次数增加4-6次。
3级腹泻：每日大便次数增加7次以上，失禁，需住院治疗，日常活动受限。
处理策略清淡饮食，避免可加重腹泻的食物如辛辣、油腻的食物。
首次出现时即应开始对症治疗，常用的药物有易蒙停和泻特灵。对于中度腹泻患者，给予易蒙停首次剂量4mg,维持剂量2mg，直到腹泻停止。
对症处理后仍不能缓解的则应减量或停药。需要注意的是，对于高龄患者，尤其是80岁以上患者，如果出现腹泻，应当给予全身支持治疗。
三、肝损伤
很多患者服用吉非替尼之后会出现严重的肝功能损伤，尤其是CYP2D6PM型和CYP3A5PM型代谢酶突变的患者，使用吉非替尼会显著增加肝毒性的发生率。部分患者甚至会出现黄疸性肝炎、黄疸型肝萎缩，严重时可致患者死亡。
因此患者在服用EGFRTKI时要密切注意肝功能的监测。如果患者本身已患有慢性肝炎、肝硬化或酒精性肝炎肝硬化等疾病，选用吉非替尼时应警惕。
使用EGFR-TKI靶向药时，常规推荐：
用药前仔细询问患者是否有肝脏相关病史，有肝病病史患者，谨慎选用吉非替尼。
避免合并使用抑制CYP3A4酶的药物。
密切监测：肝损伤可发生于TKI治疗后7天-6个月内。用药后，于第一个月每两周做一次肝功能检测，第二个月开始每月检查一次肝功能。
保肝、糖皮质激素、营养支持等。
四、口腔黏膜炎
口腔黏膜炎发生率较高，严重时会影响患者进食，带来很大精神痛苦。
口腔黏膜炎分级：
1级：几乎无症状或症状较轻
2级：疼痛可耐受，不影响进食
3级：严重疼痛，影响进食
处理策略1级患者每日局部使用氟羟泼尼松龙2-3次。
2级患者每日局部使用氟羟泼尼松龙2-3次。每日口服红霉素-mg或米诺环素50mg。无需减量。
3级患者，停药2-4周，降至2级可继续用药，如无改善，停药。每日2-3次氟倍他索软膏。每日口服红霉素-mg或米诺环素50mg。
五、口腔炎或黏膜炎的治疗
1级：维持原剂量，根据需要每日使用含去炎松的牙膏2-3次。
2级：维持原剂量。根据需要每日使用含去炎松的牙膏2-3次，口服红霉素每日-mg，或口服米诺环素每日50mg。
3级：EGFR-TKI暂停使用2-4周。降至2级或2级以下时，根据医师的判断重新开始EGFR-TKI治疗，如果毒性未加重，则增加剂量。如果2-4周无改善，停用EGFR-TKI。每日使用氟倍他索软膏2-3次，每日口服红霉素mg或米诺环素mg。
六、甲沟炎：
由于炎症细胞释放炎症因子，诱导白细胞积聚，蛋白酶类物质大量释放，角质化细胞大量凋亡，细胞在真皮层下蓄积，最终形成甲沟炎。
甲沟炎发生率相对较低，发生时间也较延后，发生后会引起患者疼痛，影响行走及手指活动。
轻度的无需治疗，重度的可局部使用抗生素。
七、间质性肺炎
间质性肺炎一般在使用EGFR-TKI治疗后3-7周内发生。我国患者间质性肺炎不常见，发生率在1%左右，但一旦发生，如果未及时处理，很可能会导致患者死亡。
危险因素：老年患者、WHOPS≥2、吸烟、日本裔（日本人发生率较高）、接受过放射治疗的患者、既往有间质性肺炎病史者。
处理对策：
停用治病药物（EGFR-TKI）
支持治疗
吸氧
使用糖皮质激素进行经验性治疗：
甲强龙起始剂量通常为-mg/d（2-5mg/kg/d），分2-4次静脉给药，3-7天；
重症者需采用激素冲击疗法：予以甲强龙0-mg/d（20-30mg/kg），分2-4次静脉给药，3天后减量。
获得疗效后，甲强龙逐步减量，通常每3日减少40mg/d，减量至40-80mg/d后改为甲强龙片剂32-40mg/d或强的松40-60mg/d（1mg/kg/d）口服，3-4周后口服激素逐步减量，通常是每月减5mg/d，低剂量维持至少一年以上。
目前，除了肝毒性可通过CYP2D6、CYP3A5PM突变筛查预测吉非替尼肝毒性，EGFR-TKI类药物的其他副反应尚无法预测。路漫漫其修远，寻找EGFRTKI类靶向药的精准预测分子，还需要更多的临床研究加以验证。
关于会议：
CSCO-东方肿瘤精准医学论坛暨抗肿瘤药物安全管理专家委员会年会于12月22日在上海佘山茂御臻品之选酒店隆重举行，本次会议邀请国内外著名的肿瘤临床学家对时下热议的“精准医疗”、“靶向药物”、“免疫治疗”等临床热点问题进行了广泛深入的探讨，并着重讨论了分子靶向药物的毒副反应管理，填补了这方面继续教育的不足。
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