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警惕那些导致QT间期延长的药物

长QT综合征(LongQTsyndrome,LQTS)在心电图上表现为QT间期延长,易合并尖端扭转性室速、室颤等恶性心律失常,导致猝死。LQTS可分为先天性LQTS和获得性LQTS,而获得性LQTS主要由各种导致QT间期延长的药物引起,下面我们对常见的导致QT间期延长的药物进行盘点。

(一)抗心律失常药物

有意思的是,导致QT间期延长、TdP等心律失常最常见的药物,恰恰是抗心律失常药物,抗心律失常药物反而起到了「致心律失常作用」。抗心律失常药物中引起QT间期延长的药物主要为IA类抗心律失常药物及III类抗心律失常药物。服用抗心律失常药物的患者,常伴有基础心脏病,部分患者合并心衰,应用利尿剂易出现低钾血症,上述因素会增强抗心律失常药物导致QT间期延长的作用,增加TdP甚至室颤的风险。

IA类抗心律失常药物为钠通道阻断剂,其会阻断Na+的内流和K+的外流,包括奎尼丁、丙吡胺及普鲁卡因胺。IA类抗心律失常药物,对Na+的内流的阻断作用于Na+浓度高时明显,而对K+外流的阻断作用于K+浓度低时明显,因而,QT间期的明显延长及TdP常发生于血钾处于正常下限或低于正常水平时。奎尼丁导致TdP的发生率在1%~1.5%,丙吡胺的TdP发生率在1%左右,普鲁卡因胺导致TdP的风险相对较低,但其代谢产物N-乙酰普鲁卡因胺有潜在的钾通道阻断作用,可引起QT间期延长及TdP,尤其在肾功能不全,引起N-乙酰普鲁卡因胺在体内蓄积时,需引起注意。

III类抗心律失常药物,即钾通道阻滞剂,显然可导致QT间期延长,其QT间期延长的作用和剂量相关,剂量越大,QT间期延长越明显,常见的III类抗心律失常药物包括胺碘酮、索它洛尔、伊布利特及多非利特。索他洛尔TdP的发生率在0.8%~3.8%,多非利特和此类似,在0.9%~3.3%之间。静脉应用伊布利特行房扑、房颤转复时TdP的发生率在3.6%~8.3%。索他洛尔、伊布利特及多非利特在应用过程中有一个有趣的现象,即他们阻断钾通道的作用在快心律时较弱,而在慢心率时较强,称之为「反使用效应」,因而常在快室率时应用,达到室率控制后,出现钾通道阻断作用的增强,引起明显的QT间期延长,导致TdP。

胺碘酮是广为人知的III类抗心律失常药物之一,胺碘酮有着明显的QT间期延长的效应,且和剂量相关,但其TdP发生率却低于1%,除了和其不具有上述「反使用效应」相关外,研究发现胺碘酮导致QT间期均匀延长,不易形成折返,且胺碘酮本身具有一定的β受体阻断作用及钙通道阻断作用,可减少由其引起的早后除极(EAD),故而虽然胺碘酮可导致显著的QT间期延长,而TdP的发生率并没有那么高。

和其他种类的钙拮抗剂(CCB)不同,苄普地尔(Bepridil)可导致QT间期延长及TdP,因其上述副作用,FDA于年已将其移除常用药品目录。

(二)促胃动力药物

最早报道的是西沙必利,用于治疗胃食管反流,因具有高度的钾通道阻滞作用,因而使用中易导致QT间期延长和TdP。-年期间,FDA收到了例关于西沙必利导致QT间期延长、TdP甚至心脏骤停的病例报告,该药于年被FDA禁用。

最近报道的多潘立酮,也具有潜在的导致QT间期延长及TdP的风险,尤其和其他导致QT间期延长药物合用,或合并低钾、肝功能不全及应用CYP3A4抑制剂等其他危险因素时,TdP及室颤的风险会进一步增加,欧洲药品管理部门已限制了该药在临床中的应用。

(三)抗菌药物

临床中抗菌药物应用广泛,副作用是其重要一环,心脏方面的副作用可引起严重临床后果,因而尤为重要。大环内酯类抗菌药物如红霉素、克拉霉素,已明确报道具有QT间期延长、导致TdP和心源性猝死的副作用。其致心律失常作用考虑和钾通道阻滞,导致QT间期延长有关。同时,大环内酯类抗菌药物通过CYP3A4代谢,如合用CYP3A4抑制剂,会导致QT间期延长更明显,TdP及室颤的风险进一步增加。

既往认为阿奇霉素虽具有导致潜在的致心律失常作用,但远低于红霉素及克拉霉素。年《新英格兰医学杂志》撰文指出,应用阿奇霉素组和不应用阿奇霉素组相比,全因死亡率、心血管死亡率均显著增加。应用阿奇霉素组和阿莫西林组相比,全因死亡率、心血管死亡率也显著增加,使得阿奇霉素的心血管副作用再次得到了重视,阿奇霉素的致心律失常作用主要和延长QT间期、导致TdP、室颤相关。

关于氟喹诺酮类抗菌药物导致QT间期延长及TdP有散在个案报道,氟喹诺酮导致TdP的发生率总体较低,无具体发生率的数据。在没有其他导致QT间期延长的危险因素时,罕见其导致TdP发生。司帕沙星是氟喹诺酮类抗菌药物中导致QT间期延长最明显者,在临床中已很少使用。

氟康唑、伊曲康唑、酮康唑等均具有一定的钾通道阻滞作用,均见导致QT间期延长及TdP的报道。但其导致TdP的发生时,常合并低钾、应用CYP3A4抑制剂、基础QT间期较长等其他危险因素。

抗疟类药物也可导致QT间期延长和TdP,其中以卤泛群(Halofantrine)和氯喹为代表,两者均具有较强的钾通道阻滞作用,QT间期延长明显,应用过程中需高度警惕TdP的发生。

(四)精神类药物

吩噻嗪类(甲巯哒嗪、氯丙嗪、米索哒嗪)、丁酰苯类(氟哌利多、氟哌啶醇)及洛哌丁胺等抗精神类药物均观察到具有明确的QT间期延长的作用,且和剂量相关。在一项接近例服用抗精神类药物的观察性研究中,8%的患者发生了QT间期延长,0.5%的患者发生了TdP。

QT间期延长是三环类抗抑郁药的主要副作用之一,尤其合并其他导致QT间期延长的危险因素时,TdP发生风险进一步增加,需格外警惕。

(五)麻醉相关药品

在一项关于外科术后入住ICU病人的研究中,发现术后接近60%的患者出现了QT间期延长,其中75%的患者在术中应用了氟烷进行麻醉,QT间期延长多发生于合并电解质异常、缺血性心肌病的患者中,该研究未见TdP发生的报道。不过新近报道1例中年女性,无其他QT间期延长的危险因素,基础QTc为ms左右,应用氟烷麻醉进行鼻中隔成形术,发生了QT间期延长及多形性室速。因而,氟烷和QT间期延长及TdP的关系,仍需进一步探讨和







































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