单纯疱疹病毒(Herpessimplexvirus,HSV)感染是一种普遍的全球性公共卫生问题。HSV包括HSV-1和HSV-2两个血清型。WHO年的数据显示，全球37亿50岁以下的群体（占据67%的人口比例）感染有HSV-1，17-49岁年龄段人口中有4.2亿人口感染有HSV-2。在新生儿和免疫抑制群体中，发病率和死亡率还在呈上升趋势。每年约有-例新生儿确诊病例，并有60%的因处置不当导致的死亡率。单单在美国，就有超过40万人不得不靠服药来抵抗HSV的反复发作，甚至一些重症患者还要接收角膜移植。譬如曲氟尿苷，阿糖腺苷，膦甲酸钠，泛昔洛韦等抗病毒药物被广泛采用，不过逐渐出现的耐药性以及药物副作用开始显现。目前尚无HSV疫苗的应用。
疱疹病毒科
疱疹病毒科包括超过多成员，可以感染很多生物种属，感染人类有八大常见种属。根据病毒的生物学特性又有α、β、γ三个亚科之分，分别称之α疱疹病毒、β疱疹病毒和γ疱疹病毒。①α疱疹病毒（单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒），其宿主范围广，复制周期短，繁殖速度快，是一类溶细胞性感染的病毒，多潜伏在感觉神经节内；②β疱疹病毒（巨细胞病毒、人疱疹病毒6型和7型），该亚科病毒的宿主范围窄，在细胞培养中复制缓慢，繁殖周期长，受感染细胞变大形成巨细胞，病毒在淋巴细胞内潜伏感染，也可潜伏于分泌腺、肾脏或其他组织；③γ疱疹病毒（EB病毒、人疱疹病毒8型），主要感染B淋巴细胞并长期潜伏，少数会对上皮细胞或纤维细胞引起溶细胞性病变，并有致瘤风险。
HSV
HSV基因组为线性双链DNA，是一种包膜病毒，衣壳呈二十面体。病毒呈球形，直径约nm，包括锚定在被膜上的糖蛋白突起。基因组大约Kb，G+C比占68%~69%。基因包括两段共价结合区域，分别命名为L区和S区，两侧是与复制相关的反向重复序列。衣壳主要由病毒蛋白VP5，VP19C，VP23，VP24，VP26以及UL6基因编码的蛋白组成。在被膜和衣壳之间，是一层无结晶结构的内膜层，锚定有超过20种负责调控病毒复制周期的重要蛋白。被膜则是由脂双分子层组成，锚定大约11种病毒相关糖蛋白，其中gB，gD，gH，gL等对病毒的侵入是重要的。
增殖
病毒糖蛋白与细胞表面粘多糖发生吸附，标志着病毒入侵的开始。目前认为硫酸乙酰肝素HS是一个主要的HSV结合受体。另外还有一些粘连蛋白或HS衍生物介导疱疹病毒的黏附与入侵。gD、gH/L和gB等糖蛋白在细胞膜与病毒被膜间的融合中起到重要作用。
在HSV感染的细胞内，病毒特异性基因产物受到控制和调节。已表明有编码三组病毒多肽的mRNA，分别与下列三类病毒多肽的产生有关：即可早期蛋白IE、早期蛋白E和晚期蛋白L。开始阶段，病毒DNA通过宿主RNA聚合酶转录表达六个IE蛋白，一般在病毒入侵3h后表达达到高峰。当IE蛋白足够浓度时后会返回细胞核内，激活早期蛋白的转录翻译，此时将是病毒DNA聚合酶和胸苷激酶发挥作用。大约再经过3小时的大量表达，E蛋白达到高峰，返回核内形成复制复合体准备DNA的复制。基因复制后第三阶段，病毒启动晚期蛋白的表达。晚期蛋白主要是病毒的结构蛋白，例如内膜和衣壳蛋白、糖蛋白突起等。
病毒颗粒从内外核膜间转移至细胞膜的转运机理尚不清楚，目前有三种假说：双重包被，单核包被，单胞浆包被。一般HSV增殖周期大约需要18-20小时，随后在gD和gH的协助下病毒释放出去。
致病机理
病毒主要是易感者与携带者通过皮肤或粘膜表面的直接接触进行传播。一般来说，HSV-1主要是引起口咽部的感染，是通过呼吸道飞沫或唾液特别是接吻传播。HSV-2则主要是通过性接触导致传播感染。
病毒完成复制后，组装完整的病毒粒子会延神经轴索逆向迁徙至感觉或自律神经节潜伏下来，HSV-1一般潜伏在三叉神经节，HSV-2潜伏在骶神经节。当潜伏感染的宿主神经轴受损、发热或受到外伤（如插管等）、紫外线照射等刺激时，病毒可被激活并沿神经纤维轴索至末梢，从而进入神经支配的皮肤和黏膜重新增殖，再度引起病理改变，导致局部疱疹的复发。
感染细胞发生严重的结构和生化改变。细胞结构变化中包括染色质变化，高尔基体膜破碎消散，细胞膜褶皱，以及一些病毒蛋白插入到细胞膜中，细胞骨架重排，核内包含体的产生等。生化改变主要是蛋白与mRNA的合成受阻或降解。
高倍镜下皮肤单纯疱疹病毒的图像
临床表现
1．口咽部疱疹 多为HSV-1感染所致，急性感染常发生于儿童，仅少数感染者出现临床症状，表现为发热、咽痛、口腔黏膜疱疹和溃疡等。复活感染常发生于口唇皮肤与黏膜交界处，初有疼痛、烧灼感，继后局部出现水疱并破溃形成溃疡，一周左右病愈。
2．生殖器疱疹 多系HSV-2感染所致，急性感染时临床症状较重，感染部位出现斑疹或丘疹，进而形成水疱、脓疱和溃疡，可伴有发热和淋巴结肿大等临床表现，病程约3周。生殖器疱疹易复发，但症状较轻，甚至无临床表现。此类疾病可通过性接触传播。
HSV-2与子宫颈癌的关系密切，其依据为：①患过生殖器疱疹的妇女子宫颈癌的发生率高；②子宫颈癌患者HSV-2抗体阳性率高；③子宫颈癌组织细胞内可检出此型病毒的抗原；④细胞培养中的HSV-2核酸可使地鼠细胞向癌细胞转化。
3．疱疹性角膜结膜炎 两型HSV均可引起，以HSV-1为多见。急性和复活性感染发生在眼部，表现为树枝状角膜炎或角膜溃疡。重者炎症波及结膜基层，导致角膜混浊影响视力。新生儿可在患有HSV-2感染的孕妇分娩时获得感染，发生HSV-2疱疹性结膜角膜炎或新生儿疱疹。
4．皮肤感染与疱疹性甲沟炎 HSV-1皮肤感染发生于皮肤破损者，如湿疹、烧伤或外伤，引起疱疹性湿疹、疱疹性甲沟炎等。疱疹性甲沟炎系手指皮肤破损后，HSV感染手指或指甲部位，出现疼痛性疱疹并形成脓疱，常被误诊为细菌感染。
此外，HSV-1感染尚可感染免疫功能缺陷的个体，其病变可扩散至呼吸道、消化道、肠黏膜等，症状更为严重。HSV-1感染引起的散发性致死性脑炎，病程进展快、病死率高。
实验室诊断
尽管内科医生根据病灶或既往史的复发感染很容易做出诊断，但是初次感染、非典型症状特别是无症状时，实验室诊断显得不可或缺。病毒分离培养是确诊HSV感染的“金”标准。水疱液、唾液、脑脊液、眼角膜刮取物、阴道棉试子等标本接种人胚肾、人羊膜或兔肾等易感细胞，也可接种于鸡胚绒毛尿囊膜和乳鼠或小白鼠脑内，均可获较高的分离率。HSV引起的CPE常在2~3天后出现，细胞可呈肿胀、变圆、折光性增强和形成融合细胞等病变特征。
在一些情况下，例如样本量较少、时间因素限制时，具有更好敏感性和特异性的PCR也是一个较好的选择。比如脑炎患者获得的脑脊髓液，使用PCR鉴定可以更快速更敏感。PCR还可以获取更多的HSV鉴定和型别分析。另外一些快速诊断方法包括：WB、间接免疫荧光或免疫组化等。
治疗
卤化核苷类似物是最早用来抵御HSV的抗病毒药物，例如碘（代脱氧尿嘧啶核）苷，曲氟尿苷。他们的作用机理是核苷三磷酸作为病毒DNA合成的抑制物阻碍病毒的复制。但因为对细胞DNA会产生同样的抑制作用，因此毒副作用较大。直到赋予了核苷类似物靶向性（或选择性）后，HSV的抗病毒治疗才算是一次突破。
阿昔洛韦与喷昔洛韦均是采用竞争性抑制GTP组装而终止DNA合成的药物。不过后来发现，他们各自的前体——伐昔洛韦和泛昔洛韦——具有更低的毒副作用及更好的生物利用度，而被广泛应用。阿糖腺苷是另一种核苷类似物，在美国被应用于HSV导致的角膜结膜炎和脑炎。但是该药由于可溶性差需要大剂量，并且代谢较快使得抗病毒活性略低，限制其推广应用。磷钾酸盐或膦甲酸是焦磷酸酯的结构类似物，现已应用于ACV耐受感染患者中，同样的竞争性抑制机制使得病毒DNA合成受阻。不过反复用药也会产生耐药性。另外该药的生物利用度较低，口服还会发生胃肠不适等不良反应。西多福韦是一种胞嘧啶核苷类似物，也曾是第一个批准用于临床的核苷类似物。但肾毒性是影响其应用主要问题。
疫苗
根据成分及作用机制的不同，HSV疫苗可划分为灭活疫苗、减毒活疫苗、复制缺陷性病毒疫苗、亚单位疫苗、肽疫苗、活载体疫苗和DNA疫苗等。早期研制的HSV灭活疫苗，由于其功效差、免疫原性低及潜在致癌性等缺陷，现已基本停止研究。
减毒活疫苗是通过基因敲除等手段将相关HSV毒力、潜伏或复活等功能的基因删除，得到有复制能力与免疫原性，但无致病性或致病力低的减毒疫苗株。HSV-2ICP0和HSV-2-gD27是两个较好的突变疫苗候选株。
复制缺陷性病毒疫苗是将部分病毒复制的必需基因删除的一种特殊类型的活疫苗，同样展示了其良好的安全性及免疫原性。非感染性单周期病毒(DISC)是一种特殊的复制缺陷性HSV突变体，已经有一些进展。目前在研的复制缺陷性病毒疫苗主要候选株包括ACAM，CJ2-gD2与gE2-del株等。
亚单位疫苗是HSV疫苗研究最多的类型，此类疫苗是将重组表达的HSV亚单位组分作为抗原，与适当的佐剂配伍而制成。通常选用病毒的表面糖蛋白作为抗原，如gD和gB。但简单的一个或几个糖蛋白可能还不足以获得较好的保护性，需要多组分考虑。
肽疫苗内所含的合成肽可诱导抗HSV的保护性免疫反应，其可作用于体内T细胞或B细胞抗原表位。已有动物及人体试验表明其具有良好的免疫原性，可诱导体内HSV特异性CD4+和CD8+T细胞反应，是潜在的候选疫苗之一。
活载体疫苗是表达HSV的某些亚单位成分的异源性载体(如腺病毒和牛痘病毒)，接种宿主可引发强烈的HSV特异性免疫反应。但此类疫苗的主要缺点是由于异源性载体的存在，可能引发人体表达不同的抗体，影响疫苗的效果，也可能对人类健康构成威胁。
DNA疫苗也是HSV疫苗研制的一条新思路。由于gD和gB基因是诱导免疫反应的主要抗原，被广泛用于构造HSVDNA疫苗。但有效性还需考量。
参考：Herpesvirus:anunderestimatedvirus，FoliaMicrobiol()62:–
DOI10./s---7
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